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La reconstrucción de la iglesia de Guadalupe después del incendio del 15 de mayo de 1935, continuó, las columnas que antes eran de sillar, ahora eran de ladrillo y de mayor grosor, en forma cuadrada y con arco en la parte superior. Los albañiles aportaron su mano de obra y el comité pro-construcción que se formó, los fondos necesarios. El techo de la parroquia se construyó de concreto con armazón de acero hecho en forma de cuadros, en donde los yeseros colocaron en cada uno de ellos un rosetón de yeso, que con el tiempo se iluminaron con hermosos colores, se construyó un espacio para el coro, dado que la nueva construcción era mas grande que la anterior, tomando en cuenta el largo y el ancho y lógicamente con mayor capacidad para albergar a los feligreses. Después de edificados los altares, los pisos se colocaron en forma de rombos, se colocó el presbiterio y el púlpito. La muerte del párroco, don Martiniano Ruiz, acaecida el 29 de diciembre de 1939, impidieron ver su obra concluida. Hasta la llegada del queridísimo párroco, monseñor José Jáuregui (El primer sacerdote con el título de monseñor en Piedras Negras), el 16 de diciembre de 1941, las obras siguieron su proceso, al colocar los altares de mármol; el marco de la imagen de Nuestra Señora de Guadalupe, los ángeles con las antorchas de focos y el sagrario. En agosto de 1950 y para conmemorar el centenario de la fundación de la ciudad, con la presencia del obispo, don Jesús María Echeverría y Aguirre, se colocaron las primeras piedras de las que son ahora las hermosas torres. La inundación de 1954 afectó la iglesia de Guadalupe, el agua llegó hasta los escalones del altar mayor, dañando el mobiliario, pero monseñor José Jáuregui con la ayuda del sacerdote Cristóbal Yáñez, rescató el archivo, los ornamentos y todo lo que se pudo, subiéndolo al área del coro en el primer piso. 

Después de la inundación, se cambiaron los pisos por mármol y se reconstruyó el salón don Bosco, ubicado contiguo a la parroquia. Su primer reloj de cuatro caras, fue posible gracias al donativo del comerciante Juan Rodríguez. En los años 80’s, los donativos del filántropo don Santiago V. González, permiten la remodelación de los exteriores, al forrársele con cantera rosa, imagen que conserva a la fecha. Durante la administración del Lic. Ernesto Vela del Campo como presidente municipal, se reemplazaron los relojes de las torres, conectándose con las campanas para hacer armonioso los toques de la hora. Al crearse la nueva diócesis de Piedras Negras, la iglesia de Guadalupe estuvo a punto de convertirse en la nueva catedral; el obispo de la diócesis de Saltillo, Raúl Vera López, inició los trámites para convertir la parroquia en santuario, lo que decretó el 12 de marzo del 2003 y el nuevo obispo Alonso Gerardo Garza Treviño, como una de sus primeras medidas, le correspondió darlo a conocer el 26 de ese mismo mes. Hoy por hoy, el edificio del Santuario de Guadalupe, es uno de los íconos significativos de la ciudad. 

(Archivos del Santuario de Guadalupe y “Datos de la Parroquia de Ntra. Sra. De Guadalupe de Piedras Negras, Coahuila.” de Hortencia Cadena de
Espinosa. 1993.)