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La Diócesis de Saltillo reconoce que el 1 de enero de 1859 se erigió en parroquia el hoy Santuario de Guadalupe de Piedras Negras, Coahuila, con el nombre de Santa María de Guadalupe, a iniciativa de la Diócesis de Linares, N. L., que se construyó en la esquina de las calles de Zaragoza y de Juárez. Su construcción inicial fue a base de sillar, piso de cemento y el techo de madera, conocida como tejamanil, sus altares eran de madera labrada muy bien trabajada. La parroquia de Guadalupe pasó a formar parte de la nueva diócesis de Saltillo, que se creó e1 30 de octubre de 1891, siendo una de las 19 parroquias con que inició el nuevo obispado. En 1896, el párroco de la iglesia de Guadalupe era el presbítero Jesús Hernández, único párroco que se recuerda de la época de Ciudad Porfirio Díaz. De entre los sacerdotes que han estado al frente de la iglesia, entre diocesanos y religiosos, destacan el sacerdote jesuita, Jesús María Esparza, quien estuvo aproximadamente entre los años de 1918 a 1921, posteriormente el sacerdote Nicanor González, al parecer de origen español y con salud muy deteriorada, que murió en la ciudad en 1923; le sustituyó el sacerdote diocesano, don José María García Siller, que estuvo al frente de la iglesia hasta el 29 de junio de 1927, fecha en que la parroquia fue cerrada por el gobierno federal producto de la guerra conocida como cristera y su párroco tuvo, como todos los sacerdotes de la diócesis, que abandonar el país rumbo al destierro. La iglesia de Guadalupe se reabrió el 29 de julio de 1929, con la llegada del sacerdote, don Martiniano Ruiz, estableciendo el culto normal, aunque con muchas limitaciones. Le correspondió reconstruirla ya que durante el tiempo en que permaneció cerrada, sufrió un serio deterioro y con la cooperación de fieles voluntarios, entre albañiles, carpinteros, pintores, etc. Se inició su remodelación, quedando hermosa y muy bien presentada. 

El 15 de mayo de 1935, la parroquia sufrió un incendio, que fue provocado por una explosión de un tanque que almacenaba gas butano, que estaba en la vivienda contigua sobre la calle de Zaragoza, propiedad de las señoritas García, que posteriormente pasó a los descendientes del Lic. Gustavo Jiménez. El fuego pasó de este sitio al techo de madera de la iglesia, el padre Martiniano se encontraba en ese momento celebrando una misa en la capilla de San Isidro y mientras regresaba, los fieles lograron rescatar algunas imágenes, el archivo, ornamentos y hasta mobiliario, este último de la iglesia y de la casa parroquial, que, con suma tristeza, el sacerdote alcanzó a ver como se consumía por el fuego. 

El obispo don Jesús María Echeverría y Aguirre, el párroco don Martiniano Ruiz y los feligreses, se dieron a la tarea de reconstruirla y para el 12 de diciembre de ese año, la obra gruesa, como son: las paredes y el techo, altares de madera y algunas bancas, ya estaban concluidas y se pudo celebrar nuevamente la misa. Mañana la continuación de esta historia. (Archivos del Santuario de Guadalupe y “Datos de la Parroquia de Ntra. Sra. De Guadalupe de Piedras Negras, Coahuila.” de Hortencia Cadena de Espinosa. 1993.)